Age-related macular degeneration: a review of current therapies and new treatments / Degeneração macular relacionada à idade: revisão das terapias atuais e novos tratamentos

ABSTRACT Age-related macular degeneration is the leading cause of vision loss in elderly individuals, as well as a medical and socio-economic challenge. The treatment of dry age-related macular degeneration is based on vitamin supplementation. New treatment studies are focused on preventing the progression of degeneration and repopulating the atrophic macula. Recently, research on the treatment of neovascular age-related macular degeneration experienced a breakthrough with the advent of anti-vascular endothelial growth factor inhibitors. Nevertheless, despite the fact that ranibizumab, aflibercept, and bevacizumab are effective in reducing severe visual impairment, patients usually lose some vision over time. Therefore, the search for new therapies and diagnostic methods is fundamentally important. Current studies are focused on new anti-vascular endothelial growth factor drugs, nucleoside reverse transcriptase inhibitors, antibody against sphingosine-1-phosphate, anti-platelet-derived growth factor, gene therapy, and RNA interference. The results of ongoing clinical studies may improve the therapy of age-related macular degeneration.

RESUMO Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a principal causa de perda de visão em pessoas idosas. É também um desafio médico e socioeconômico. O tratamento da degeneração macular relacionada à idade seca baseia-se na suplementação vitamínica. Novos tratamentos estão focados na prevenção da progressão da degeneração e tentativas de repovoar a mácula atrófica. A degeneração macular relacionada à idade neovascular experimentou um grande avanço com o advento dos inibidores do fator de crescimento endotelial anti-vascular (anti-VEGF); no entanto, apesar do ranibizumab, aflibercept e bevacizumab serem eficazes na redução do comprometimento visual grave, os pacientes geralmente per­dem visão ao longo do tempo. Portanto, a busca por novas terapias, tratamentos e diagnósticos é de fundamental importância. Os estudos estão focados em novos fármacos sobre fator de crescimento endotelial anti-vascular, inibidores nucleosideos da transcriptase reversa, anticorpos contra esfingosina-1-fosfato, fator de crescimento derivado de plaquetas, terapia genética e RNA de interferência. A terapia para degeneração macular relacionada à idade está prestes a melhorar como resultado desses estudos clínicos em andamento.

Impacto orçamentário da incorporação de medicamentos para tratamento em segunda linha do edema macular diabético no SUS sob a perspectiva da Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais, Brasil / Budget impact of the incorporation of second-line drug treatment for diabetic macular edema in the Brazilian Unified National Health System from the perspective of the Minas Gerais State Health Department, Brazil / Impacto presupuestario de la incorporación de medicamentos para un tratamiento de segunda línea del edema macular diabético en el Sistema Único de Salud, desde la perspectiva de la Secretaría Estatal de Salud de Minas Gerais, Brasil

Resumo: Os objetivos foram efetuar a análise do impacto orçamentário para a incorporação de segunda linha terapêutica com terapia antiangiogênica de aplicação intravítrea, para tratamento de edema macular diabético, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) em Minas Gerais, Brasil, discutindo sua viabilidade à luz do orçamento do estado. A análise do impacto orçamentário com método determinístico, segundo diretriz do Ministério da Saúde. Foram incluídos os pacientes com provável falha ao tratamento de primeira linha, num horizonte temporal de 5 anos para todas as tecnologias avaliadas. Incluíram-se na análise os medicamentos bevacizumabe (uso off-label), ranibizumabe e aflibercepte. As populações foram calculadas tanto por demanda aferida quanto por estimativa epidemiológica. Como análises de sensibilidade efetuaram-se: cenário com difusão de tecnologia mais lenta; cenário com a entrada de bevacizumabe e ranibizumabe biossimilares no mercado; cenário com a desconsideração da inflação no período. O impacto orçamentário incremental, de acordo com as estimativas de demanda aferida e epidemiológica, respectivamente, foi de R$ 69.493.906,95-R$ 473.226.278,78 para bevacizumabe; R$ 349.319.965,60-R$ 2.378.732.103,09 para ranibizumabe e R$543.867.485,47-R$ 3.703.524.490,16 para aflibercepte. Bevacizumabe foi a alternativa financeiramente mais viável em todos os cenários das estimativas e análises de sensibilidade. Estimou-se incremento próximo a 3%, comparando com o orçamento de 2016 (demanda aferida). Avalia-se que a incorporação é viável dentro do SUS em Minas Gerais, mas sujeita às prioridades da gestão. A discrepância de preços entre produtos de eficácia semelhante é intrigante e tema fértil para estudos futuros.

Abstract: The study's objective was to perform budget impact assessment for the incorporation of second-line intravitreal antiangiogenic therapy for diabatic macular edema in the scope of the Brazilian Unified National Health System (SUS) in Minas Gerais state, Brazil, discussing the incorporation's state budget feasibility. The budget impact assessment was performed as a deterministic method according to Ministry of Health guidelines. The study included patients with probable first-line treatment failure in a five-year timeline for all the technologies assessed. The analysis included the drugs bevacizumab (off-label use), ranibizumab, and aflibercept. The populations were calculated both by observed demand and epidemiological estimate. The following sensitivity analyses were performed: a scenario with slower technology diffusion, a scenario with the market entry of biosimilar versions of bevacizumab and ranibizumab, and a scenario disregarding inflation during the period. The incremental budget impacts according to observed and epidemiologically estimated demand, respectively, were BRL 69,493,906.95 to BRL 473,226,278.78 for bevacizumab; BRL 349,319,965.60 to BRL 2,378,732,103.09 for ranibizumab; and BRL 543,867,485.47 to BRL 3,703,524,490.16 for aflibercept. Bevacizumab proved to be the most financially feasible alternative in all the scenarios of estimates and sensitivity analyses. An increment of nearly 3% was estimated, compared to the 2016 budget (observed demand). The study showed that the incorporation is feasible in the SUS, Minas Gerais State, but subject to management priorities. Price discrepancies between products with similar efficacy is intriguing and provides fertile ground for future studies.

Resumen: El objetivo fue efectuar un análisis del impacto presupuestario en la incorporación de una segunda línea terapéutica, con terapia antiangiogénica de aplicación intravítrea, para el tratamiento de edema macular diabético, en el ámbito del Sistema Único de Salud (SUS), en Minas Gerais, Brasil, discutiendo su viabilidad respecto al presupuesto del estado. Se realizó una análisis del impacto presupuestario con un método determinístico, según la directriz del Ministerio de Salud. Se incluyeron pacientes con probable fracaso al tratamiento de primera línea, en un horizonte temporal de 5 años para todas las tecnologías evaluadas. Se incluyeron en el análisis los medicamentos bevacizumab (uso off-label), ranibizumab y aflibercept. Las poblaciones se calcularon tanto por demanda evaluada, como por estimación epidemiológica. A modo de análisis de sensibilidad se planteó un escenario con una difusión de tecnología más lenta, un escenario con la entrada de bevacizumab y ranibizumab biosimilares en el mercado, y un escenario con la desconsideración de la inflación durante el período. El incremento del impacto presupuestario, de acuerdo con las estimativas de demanda evaluada y epidemiológica, respectivamente, fue BRL 69.493.906,95-BRL 473.226.278,78 en el caso del bevacizumab; BRL 349.319.965,60-BRL 2.378.732.103,09 en el de ranibizumab y BRL 543.867.485,47-BRL 3.703.524.490,16 en el aflibercept. El bevacizumab se mostró la alternativa financiera más viable en todos los escenarios de estimaciones y análisis de sensibilidad. Se estimó un incremento cercano al 3%, comparándolo con el presupuesto de 2016 (demanda evaluada). Se considera que la incorporación es viable dentro del SUS en Minas Gerais, pero sujeta a las prioridades de la gestión. La discrepancia de precios entre productos de eficacia semejante es intrigante y un tema fértil para estudios futuros.

Fatores de risco associados à intervenção com injeção intravítrea de anti-VEGF em pacientes com edema macular diabético / Risk factors related to the intervention with intravitreal anti-VEGF injection in patients with diabetic macular edema

Resumo Objetivo: Propor um modelo de regressão logística para auxiliar na decisão de realização da injeção intravítrea (IIV) de anti-VEGF, a partir da quantificação e hierarquização dos fatores de risco que compõem o perfil dos indivíduos diabéticos. Métodos: Trata-se de estudo transversal, observacional e inferencial, realizado em três instituições da Paraíba, de julho de 2015 a setembro de 2016. O modelo de regressão logística foi utilizado para obtenção do modelo preditivo e os dados foram analisados no software R®. Resultados: Foram avaliados 80 pacientes com diabetes tipo 1 ou 2, maiores de 18 anos, dos quais 57,5% não tiveram indicação de IIV e 42,5% receberam indicação deste tratamento. No grupo com edema macular diabético (EMD), a média de idade foi de 60,65 anos, sendo 52,94% do sexo feminino. Ainda nesse grupo, a maioria apresentou retinopatia diabética não-proliferativa severa ou retinopatia proliferativa (79,41%). Foram identificados como fatores de risco para EMD: o indivíduo ser aposentado (OR=5,22; p-valor 0,05), ter histórico pessoal de retinopatia diabética (OR=20,27; p-valor 0,006) e de tratamento prévio com anti-VEGF (OR=23,23; p-valor 0,002). Conclusão: Os resultados da pesquisa evidenciaram que um indivíduo diabético com baixa visual e apresentando esses três fatores deve ser encaminhado o quanto antes ao especialista, pois possui, com 91,17% de acerto, risco de apresentar EMD com necessidade de IIV de anti-VEGF. Essa ferramenta pode servir como coadjuvante na tomada de decisão, sobretudo do não-retinólogo, a fim de encaminhar para diagnóstico e tratamento precoces os indivíduos com EMD, o que pode ser decisivo na prevenção da perda visual irreversível nesses pacientes.

Abstract Purpose: To propose a predictive model to aid in the decision to perform the intravitreal anti-VEGF injection, based on the risk factors quantification and hierarchy presented by diabetic patients. Methods: It is a cross-sectional, observational and inferential study carried out in three institutions in Paraíba from July 2015 to September 2016. The logistic regression model was used to obtain the predictive model and data were analyzed in R(r) software. Results: Eighty patients with type 1 or 2 diabetes, over 18 years of age, were included, 57.5% of whom had no indication of IIV and 42.5% received an indication of this treatment. In the group with diabetic macular edema (DME), the mean age was 60.65 years, of which 52.94% were female. In this group, the majority presented severe non-proliferative diabetic retinopathy or proliferative retinopathy (79.41%). The main risk factors for DME were: be retired (OR = 5.22, p-value0.05), had a personal history of diabetic retinopathy (OR = 20.27, p-value 0.006), and previous treatment with anti-VEGF (OR = 23.23, p-value 0.002). Conclusion: The results of the research showed that a diabetic patient with low visual acuity and presenting these three factors should be referred as soon as possible to the specialist, since he presents a risk of presenting DME with need for anti-VEGF IIV, with 91.17% of accuracy. This tool can serve as an adjunct to decision making, especially the nonretinologist, in order to refer individuals with EMD to early diagnosis and treatment, which may be crucial in preventing irreversible visual loss in these patients.

Efficacy of aflibercept on exudative age-related macular degeneration in patients exhibiting complete ranibizumab resistance and tachyphylaxis / Eficácia do aflibercept em pacientes portadores de degeneração macular relacionada à idade exsudativa com resistência completa e taquifilaxia ao ranibizumab

ABSTRACT Purpose: The present study compared the efficacy of aflibercept for neovascular age-related macular degeneration (NV-AMD) in patients with complete ranibizumab resistance and tachyphylaxis. Methods: Forty-four eyes of 38 neovascular age-related macular degeneration patients were evaluated. Eyes were divided into a complete resistance group (n=23 eyes) and tachyphylaxis group (n=21 eyes). Results: After three injections, eight (38.1%) patients in the tachyphylaxis group and nine (39.1%) in the complete resistance group presented with macular dryness. After the first injection of aflibercept, the mean visual acuity improved significantly in the tachyphylaxis group (p=0.018) but remained unchanged in the complete resistance group (p=0.37). There was a non-significant trend towards improved mean visual acuity in both groups after the second and third injections relative to the acuity at the final visit for ranibizumab treatment. In the tachyphylaxis group, the presence of subfoveal pigmented epithelium detachment (PED) decreased significantly after intravitreal aflibercept treatment. Conclusions: Although treatment with aflibercept yielded generally positive anatomical results in both groups, no significant increase in visual acuity was achieved.

RESUMO Objetivo: O presente estudo comparou a eficácia do aflibercept na degeneração macular neovascular relacionada à idade (NV-AMD) com de resistência completa ao ranibizumab e taquifilaxia ao ranibizumab. Método: Quarenta e quatro olhos de 38 pacientes com degeneração macular neovascular relacionada à idade foram inscritos. Eles foram divididos em dois grupos: grupo de resistência completa (n=23 olhos) e grupo taquifilaxia (n=21 olhos). Resultados: Depois de três injeções, 8 (38,1%) olhos no grupo de taquifilaxia e 9 (39,1%) olhos no grupo de resistência completa, apresentaram mácula seca. Após a primeira injeção de aflibercept, a acuidade visual média melhorou significativamente no grupo taquifilaxia (p=0,018) e manteve-se inalterada no grupo de resistência completa (p=0,37). Houve uma tendência de melhora da acuidade visual média em ambos os grupos após a segunda e terceira injeções em comparação com a última visita do tratamento com ranibizumab, mas isso não foi estatisticamente significativo. A presença de descolamento do epitélio pimentado subfoveal (PED) em olhos com taquifilaxia ao ranibizumab diminuiu significativamente após o tratamento aflibercept intravítreo. Conclusões: Embora o tratamento com aflibercept tenha mostrado resultados anatômicos positivas em ambos os grupos, não foi obtida melhora significativa da acuidade visual.

Tratamento da DMRI exsudativa: revisão das drogas antiangiogênicas / Wet-amd treatment: a review in the anti-vegf drugs

Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) exsudativa é a principal causa de perda visual severa em indivíduos acima de 50 anos nos países desenvolvidos. O fator de crescimento endotelial (VEGF) é considerado um dos mais importantes reguladores da angiogênese e da permeabilidade vascular . Drogas com atividade antiVEGF tem se mostrado eficaz em preservar ou melhorar a acuidade visual (AV) ao inibir a permeabilidade vascular e o crescimento neovascular nos pacientes tratados. Este artigo de revisão descreve o atual uso terapêutico das medicações antiVEGF para DMRI exsudativa e fornece uma visão geral do futuro da terapia antiangiogênica.

Neovascular age-related macular degeneration is the leading cause of severe, irreversible vision loss in individuals over 50 years in developed countries. Vascular endothelial growth factor (VEGF) has been shown to play a role in the regulation of choroidal neovascularization and vascular permeability. Anti-VEGF drugs have been shown to preserve or improve visual acuity by inhibiting vascular permeability and arresting the growth of neovascularization in the vast majority of treated patients. This review describes the current literature on the use of this therapeutic approach in the management of neovascular AMD and gives an overview of the future directions.